O mosteiro é um dos monumentos mais proeminentes da arquitetura manuelina (final do gótico português) em Lisboa, classificado em 1983 como Património Mundial da UNESCO, juntamente com a vizinha Torre de Belém.

A estrutura existente foi arrancada por ordem de D. Manuel I (1469–1521) como local de descanso final dos membros da Casa de Aviz-Beja. A construção do mosteiro e da igreja começou em 1501 e foi concluída 100 anos depois. Com o afluxo de riquezas das colónias, os arquitetos não se limitaram a pequenas plantas, e os recursos já previstos para o Mosteiro da Batalha foram reorientados para o projeto em Belém.

Manuel I escolheu a ordem religiosa dos monges Jerónimos para ocupar o mosteiro, cuja função era rezar pela alma eterna do Rei e dar assistência espiritual aos navegadores e marinheiros que partiam da praia do Restelo para descobrir o mundo. Isso os monges fizeram até 1833, quando as ordens religiosas foram dissolvidas e o mosteiro ficou desocupado.

O mosteiro foi desenhado no estilo que mais tarde ficou conhecido como manuelino: um projeto arquitetónico ricamente ornamentado que inclui temas escultóricos complexos que incorporam elementos marítimos e objetos descobertos durante as expedições navais, esculpidos em calcário.